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オプジーボ(ニボルマブ)の作用機序:抗がん剤

がんには多くの種類があり、その中には皮膚に生じるがんもあります。このような皮膚がんの1つとして、ほくろのような黒色のがんができるメラノーマ(悪性黒色腫)が知られています。ほくろと勘違いしてメラノーマを放置してしまうことがありますが、メラノーマの場合は時間経過と共に黒色の部分が増大していきます。「紫外線の暴露」や「足への刺激」と、「メラノーマの発生」には大きな関係があるとされています。そこで、これらメラノーマを治療するために使用される薬としてニボルマブ(商品名:オプジーボ)があります。ニボルマブは抗ヒトPD-1モノクローナル抗体と呼ばれる種類の薬になります。

ニボルマブ(商品名:オプジーボ)の作用機序
私たちの細胞は規則正しく並んでいます。傷などを負うと細胞分裂によって増殖しますが、このときは永遠と細胞が増え続けるわけではありません。ある一定の大きさになれば、細胞分裂をストップさせます。勝手に細胞が増殖していくと、臓器の肥大化によって組織の働きが悪くなってしまうからです。

しかし、がん細胞は正常細胞とは異なり、永遠と増殖を繰り返します。「無秩序な増殖」と表現されますが、このときは周りの正常細胞から栄養を吸い上げて他の組織へ侵入していきます。ただ、がん細胞は私たちの体内で普段から生成されています。それでもがんを発症しないのは、体に免疫機構が備わっているからです。病原菌を退治するために免疫は重要な役割を果たしますが、がん細胞が発生したときにこれを排除する働きも担っているのです。

がん細胞を免疫細胞が見つけると、細胞死へと導くように働きかけます。当然ながら、がん細胞にとってこれは不都合です。そこで、がん細胞は免疫細胞に発見されないようにカモフラージュをします。「免疫細胞によってがん細胞を排除する」といっても、がん細胞を発見できなければ排除することができません。そこで、薬によって「がん細胞が行っているカモフラージュを取っ払う」ことができれば、元々備わっている免疫機構が活発に働けるようになります。

より詳しい話をすると、がん細胞を殺す免疫細胞としてはT細胞などが知られています。T細胞には、がん細胞を細胞死へと導くためのプログラムがされています。しかし、がん細胞は免疫細胞の働きを抑える物質を放出するようになります。この物質をPD-1(抗プログラム死1)といいます。PD-1(抗プログラム死1)という名前から分かる通り、PD-1はT細胞などによるプログラム死に抵抗する働きがあります。がん細胞はPD-1を放出することにより、免疫の働きを抑制するのです。そこで、PD-1を阻害することができれば、免疫細胞が活性化されてがん細胞を活発にプログラム死へと導けるようになります。

このような考えにより、「がん細胞が放出する物質によって、免疫細胞の働きが抑えられている状態」を改善することで抗がん作用を示す薬がニボルマブ(商品名:オプジーボ)です。

 ニボルマブ(商品名:オプジーボ)の特徴
抗がん剤の中でも、ニボルマブ(商品名:オプジーボ)はモノクローナル抗体と呼ばれる種類の薬になります。分子標的薬と呼ばれることもあります。抗体とは、「特定の物質を無効化する成分」と考えてください。例えば、はしかや風疹などに一度でもかかると、その病気にはかからないとされています。これは、はしかや風疹を無効化する抗体が体の中にできるからです。抗体がはしかや風疹を引き起こすウイルスに結合すると、ウイルスの働きは失われます。この抗体の作用に着目し、はしかや風疹などの病原微生物以外にも結合するように調節するのです。ニボルマブ(商品名:オプジーボ)であれば、ウイルスの代わりに「PD-1に結合する性質」を有しています。これが結果として、PD-1の働きを阻害することに繋がります。

※より専門的な話をすると、「ニボルマブはPD-1を無効化することにより、PD-1がPD-L1(PD-1リガンド)やPD-L2(PD-2リガンド)に結合する過程を阻害する」となります。

さまざまな抗がん剤によって治療を行い、根治切除不能なメラノーマ(悪性黒色腫)であっても、ニボルマブ(商品名:オプジーボ)を使用したときの奏効率(がん細胞がなくなったり縮小したりする割合)は22.9%であったことが分かっています。多くの患者さんで副作用が確認され、主な副作用としてはそう痒(かゆみ)が知られています。重篤な副作用としては間質性肺炎などがあります。このような特徴により、抗体を活用することで免疫の働きを活性化させ、がんに対抗する薬がニボルマブ(商品名:オプジーボ)です。






オプジーボ:新機序の悪性黒色腫治療薬

 2014年7月4日、抗悪性腫瘍薬ニボルマブ(商品名オプジーボ点滴静注20mg、同点滴静注100mg)の製造販売が承認された。適応は「根治切除不能な悪性黒色腫」で、成人には1回2mg/kgを3週間間隔で点滴静注する。
 黒色腫は、皮膚の色素を産生する細胞が悪性化した腫瘍であり、皮膚がんの中で最も悪性度が高いと言われている。発生部位としては、足底が最も多く、体幹、顔面、爪などのあらゆる皮膚に発生する可能性がある。発生原因は、白人の罹患率が極めて高いことなどから紫外線が関与するという意見もあるが、詳細は解明されていない。
 2012年には、全世界で推定23万人が悪性黒色腫と診断された。早期の段階で治療すれば大部分が治癒可能だが、皮膚やリンパ節に転移を認めるIV期まで進行すると、5年生存率は10%前後になると言われている。他のがんと同様に早期発見、早期治療が最も重要である。
 現時点の治療法としては、摘出手術などの外科療法の他に、速中性子線や重粒子線を用いた放射線療法、温熱療法、免疫療法、化学療法などが試みられている。日本では、進行性の悪性黒色腫に対する標準化学療法が、抗悪性腫瘍薬ダカルバジンの単独療法のみであり、さらに外科手術による切除が不能な悪性黒色腫の患者の予後は極めて悪いことから、新たな薬剤の開発・承認が望まれていた。
 これまでの基礎・臨床研究から、活性化したリンパ球(T細胞、B細胞およびナチュラルキラーT細胞)の表面にある受容体PD-1は、リンパ球の活性化を抑制しており、がん細胞はPD-1を利用して免疫反応から逃れていることが確認されている。今回承認されたニボルマブは、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であり、PD-1受容体を阻害することで、がん細胞を異物として除去する免疫反応を亢進できると期待されている。
 本薬は、PD-1を標的とする治療薬としては、世界初となる薬剤である。承認時までの国内第1相および海外第1相反復投与試験(対象:進行・再発固形がん患者)で有効性が確認されている。さらに、国内第2相試験(対象:ダカルバジンによる化学療法歴を有する根治切除不能な進行・再発の悪性黒色腫患者)においても有効性と安全性が確認されている。また、本薬は2013年6月17日に「悪性黒色腫」の適応で希少疾病用医薬品として指定されている。
 薬剤使用に際しては、国内第2相試験で85.7%に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められていることに注意する必要がある。主な副作用は掻痒症(31.4%)、遊離トリヨードチロニン減少(22.9%)、血中TSH増加(20.0%)などであり、重大な副作用としては間質性肺疾患、肝機能障害、肝炎、甲状腺機能障害、Infusion reactionが報告されている。






ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体「オプジーボ®点滴静注20mg、100mg」新発売




15年間諦めなかった小野薬品 がん消滅、新免疫薬

 日本人の死因のトップであるがん治療には、外科的手術や放射線治療、最後の手段として化学療法があるが、今この構図が大きく変わる可能性が出てきた。免疫を使ってがん細胞を攻撃する新たな免疫治療薬「抗PD―1抗体」が実用化されたからだ。世界に先駆けて実用化したのが関西の中堅製薬、小野薬品工業だ。画期的な免疫薬とは――。
 「がん研究、治療を変える革命的なクスリだ」。慶応義塾大学先端医科学研究所所長の河上裕教授は9月から日本で発売が始まった小野薬の抗PD―1抗体「オプジーボ」(一般名ニボルマブ)をそう評価する。
 ニボルマブは難治性がんの1つ悪性黒色腫(メラノーマ)の治療薬として小野薬と米ブリストル・マイヤーズスクイブ(BMS)が共同開発した新薬だ。がんは体内の免疫に攻撃されないように免疫機能を抑制する特殊な能力を持つ。ニボルマブはこの抑制能力を解除する仕組みで、覚醒した免疫細胞によってがん細胞を攻撃させる
 世界的な革命技術として、米科学誌サイエンスの2013年の「ブレークスルー・オブ・ザ・イヤー」のトップを飾った。今や米メルク、スイスのロシュなど世界の製薬大手がこぞってこの仕組みを使った免疫薬の開発を加速させている。
 悪性度が高いメラノーマは5年後の生存率は1割前後という極めて危険ながんだが、米国、日本での臨床試験(治験)では「増殖を抑えるだけでなく、がん細胞がほぼ消えてしまう患者も出た」(河上教授)
 米国での他の抗がん剤と比較する治験では既存の抗がん剤を取りやめ、ニボルマブに切り替える勧告も出たほどだ。肺がんや胃がん、食道がんなど他のがん種に対する治験も進んでいる

 世界の製薬大手が画期的な新薬開発に行き詰まるなか、なぜ小野薬が生み出せたのか。
 1つは関西の1人の研究者の存在がある。「PD―1」という分子を京都大学の本庶佑名誉教授らの研究チームが発見したのは1992年だ。小野薬もこの分子に目をつけ、共同研究を進めた。PD―1が免疫抑制に関わっている仕組みが分かったのは99年で、創薬の研究開発が本格的に始まるまでにおよそ7年。実際の治療薬候補が完成し治験が始まったのは2006年で、開発から実用化までにおよそ15年かかったことになる。
 当時は「免疫療法は効果が弱い」「切った(手術)方が早い」など免疫療法に対する医療業界の反応は冷ややかだった。医師や学会だけでなく、数々の抗がん剤を実用化した製薬大手も開発に消極的だった。
 そんな中で小野薬だけが“しぶとく”開発を続けてきた背景には「機能が分からなくても、珍しい機能を持つ分子を見つけ、何らかの治療薬につなげるという企業文化があった」(粟田浩開発本部長兼取締役)という。
 もともと小野薬は極めて研究開発志向の強い会社だ。売上高(14年3月期は1432億円)に対する研究開発比率は国内製薬メーカーでは断トツの30%台だ。しかもがん治療薬は初めて参入する分野で、「かならず成果を出す」という研究者の意欲も高かった。
 小野薬は血流改善薬「オパルモン」とアレルギー性疾患治療薬「オノン」の2つの主要薬で高収益を維持した。だが、特許切れや後発薬の攻勢で陰りが出てきたところでもあった。
 免疫療法に対する風向きが変わり始めたのは米国で抗PD―1抗体の治験が始まった06年からだ。一般的な抗がん剤はがんの増殖を抑える仕組みのため数年で耐性ができ、結局は延命効果しかない。しかし抗PD―1抗体で「がんを根治できる可能性も出てきた」(河上教授)。

■年間数百億円のロイヤルティー効果

 副作用が少ないうえ、がんの増殖を止める、小さくする、消滅させる――。そうした治験結果が出始めたことで、国内外の研究者、製薬企業の免疫療法に対する見方が大きく変わった。ただ、効果が出ていない人も一定の割合で存在する。その場合は「他の抗がん剤や免疫療法と組み合わせれば、効果が上がる可能性がある」(粟田本部長)という。
 足元の業績が低迷するなか、ニボルマブ効果で小野薬の市場評価は高まっている。昨年10月時点で6000円前後だった株価は今年に入って急騰。23日の終値は9340円とわずか1年足らずで3000円以上伸びた。アナリストも「今後数年でロイヤルティーだけで年数百億円は堅い」と分析する。小野薬の相良暁社長も「10年先を支える薬になるだろう」と自信をみせる。
 ただメルク、ロシュなどが同じ仕組みの抗PD―1抗体の治験を拡大しており、国際競争に巻き込まれる可能性も高い。一方で他の製薬大手から小野薬がM&Aの標的となる懸念もある。その意味で同社が置かれている環境は必ずしも楽観視できない。
 がんの新たな治療法の扉を開けた小野薬。日本発の免疫薬に世界の目が注がれている。



ほくろと勘違い?皮膚がんをもたらす〝メラノーマ〟の危険性

抗PD-1抗体ってこのことだったんですね。

医療用医薬品市場 2013年 初の10兆円突破


分かってしまえば単純ですが、それが分かるまでが長かったですね。

今のところメラノーマだけっぽいですが、後は応用でがんが根治できる日も見えてきた感じですね。

がん治療薬の特許が取れれば利益は莫大でしょうから、これからラッシュになればいいと思います。


小野薬品株価
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